帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）是两种“长得很像”但本质不同的神经退行性疾病。一旦诊疗有误意味着患者可能错失最佳干预时机，甚至加速疾病进程。困扰医学界数十年的这一难题，如今被破解。上海交通大学李丹团队、凯发k8上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队联合研究发现，一种全新的突触核蛋白病生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25）能够精准区分帕金森病与多系统萎缩。这一蛋白藏匿于脑脊液中，团队还基于此开发了一种新的脑脊液检测技术。相关成果于北京时间5月26日晚在线发表于《细胞》（Cell）。

精准分型是困扰临床难题

神经退行性疾病是与衰老密切相关的进展性神经系统疾病，目前全球这一疾病患者已超6000万。伴随着老龄化加剧，这一数字仍在持续上升。如何在疾病早期实现准确识别和精准分型，是神经退行性疾病诊疗领域的关键挑战。

帕金森病和多系统萎缩患者早期都会出现行动迟缓、震颤、走路不稳等症状，仅凭临床检查很难准确区分。这两种疾病在病理上也有相似之处，都属于“突触核蛋白病”，它们都由同一种叫做“α-突触核蛋白”的错误折叠蛋白驱动。但是，这种蛋白在两种疾病中“进攻”的位置不同：在帕金森病中，它主要攻击神经元；在多系统萎缩中，则攻击另一种神经细胞——少突胶质细胞。

现有的常规检测手段只能判断患者体内是否存在这种异常蛋白，无法区分问题出在哪种细胞上。临床研究显示，相当一部分早期被诊断为PD的患者，最终可能被证实为MSA。错误的诊断，不仅意味着患者可能错过最佳干预时机，甚至会加重疾病进程。

换一个角度，找到MSA的罪魁祸首

2019年，李丹团队就开始研究多系统萎缩。当时，国际上主流研究都将目光放在α-突触核蛋白上，希望解释这一蛋白对少突胶质细胞的影响机制，但是李丹团队提出了一个大胆假设：MSA主要是少突胶质细胞受到攻击，那么这种细胞里会不会藏着某种特殊的“身份密码”？

他们通过反复搜寻、验证，最终在少突胶质细胞中锁定了一个此前长期未被重视的蛋白——TPPP/p25。“这个蛋白非常特殊，主要存在于少突胶质细胞中。”李丹教授解释，多系统萎缩的核心病理，恰恰发生在这类细胞里。该团队猜测，它可能是多系统萎缩的一个潜在病理标志物。不过，求索之路漫长而艰难。

团队面临的困难是：在正常生理状态下，TPPP/p25非常“低调”，常常处于一种自抑制的保护构象。要让它显示出病理状态下的样子，需要反复摸索条件、模拟病理环境，诱导其发生异常聚集；哪怕它聚集了，量也极其微小，常规手段检测不到。

研究团队用了整整七年，一步步攻克难关。他们利用冷冻电镜技术，首次解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构。基于结构信息，团队还设计了一段名为miniCORE的蛋白片段。这个蛋白片段就像一个超高灵敏度的探测器和放大器，能精准识别极微量的TPPP/p25病理种子，并把信号放大至可检测水平。团队由此建立了TPPP/p25-SAA检测方法。

在包括多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其他疾病的样本测试中，新方法能精准发现多系统萎缩患者的样本。

为临床检验和新药提供靶点

这项成果的价值，不仅仅在于一项凯发k8发现，更在于它直指临床痛点。TPPP/p25-SAA与已有的α-Syn-SAA检测有望形成互补的双靶点诊断体系：后者用于判断患者是否存在突触核蛋白病变，前者用于进一步区分多系统萎缩与帕金森病等其他突触核蛋白病。这意味着突触核蛋白病的诊断，正在从传统的临床分型迈向更加精准的分子分型时代。

患者可通过腰椎穿刺获取脑脊液，就有望在疾病早期得到一个明确诊断，从而抓住更早的治疗窗口。目前，TPPP/p25-SAA检测方法主要基于脑脊液样本，研究团队也在探索将其拓展至血液等其他体液的可能性，以降低检测的有创性。

（原载于《文汇报》 2026-05-28 05版）